免疫治疗是什么？带你认识肿瘤的免疫治疗

肿瘤起源于细胞遗传物质异变所导致的无序的恶性增殖。从早期的手术、到放化疗，再到针对肿瘤分子遗传特性的靶向治疗，人们同肿瘤的斗争从未停止，而近些年逐渐兴起的免疫治疗，则是这场旷日持久战争中，人们所取得一个不小的突破。免疫治疗主要是指依靠激活自身免疫系统对肿瘤的免疫反应，来达到肿瘤治疗的目的。而对肿瘤免疫中，最主要的参与者和执行者之一，就是T淋巴细胞。因此，激活T淋巴细胞对肿瘤免疫，是大多数免疫疗法的主要方向，包括免疫检查点抑制剂、过继性细胞疗法，以及癌症疫苗。

细胞中的“杀手”——T淋巴细胞

20世纪60年代，人们在免疫学领域的一项重大突破，即是发现了T、B淋巴细胞。

T、B淋巴细胞代表了机体的适应性免疫反应，B细胞可以分泌保护性抗体来来中和“毒素”，而T淋巴细胞则可以直接裂解受感染细胞与癌细胞。

T淋巴细胞平时蜗居于胸腺。树突状细胞（DC）等抗原提呈细胞（APC）在机体组织巡逻的过程中发现“异物”，会将其吞噬消化，并将某些特征性的蛋白片段（抗原）放置于细胞表面的MHC分子上，供胸腺中的T细胞识别，这一过程即是抗原提呈。接受了抗原的T细胞会被激活，分化成为效应T细胞与记忆T细胞，前者执行细胞的杀伤任务，而后者则会记录下这次任务的“目标”，在同一“目标”下一次出现时，再次分化出效应T细胞，继续任务。而这也是为何人们逐渐将免疫反应应用于肿瘤治疗的原因，机体免疫这种“记忆”，可以一定程度抑制肿瘤的复发，成为“治愈”肿瘤一把钥匙。

图为T淋巴细胞激活与调节机制

免疫检查点抑制剂

T细胞的活化可以轻易消灭入侵的病原或是异变的细胞，但它的细胞毒性却是一把双刃剑，为了使它的剑刃不指向“自己”，我们的机体进化出了一套复杂的调节机制，在有效的激活T细胞的同时，还要保证使其有效的“失活”，即为T细胞的“刃”打造了一把可以收放的“鞘”。

随着对T细胞调节机制了解的深入，人们发现了这把剑鞘的重要一部分——T细胞表面的“检查点分子”，它们对T细胞有着负调节的作用，来保护机体细胞不被T细胞所伤，而癌细胞来源于我们自身的细胞，它成功的利用了这一特点，使其在免疫系统的监视下依旧可生存，甚至混的风生水起。

检查点抑制剂类药物就是因此被设计的，它可以阻断这些“检查点”对T细胞的抑制，来恢复T细胞杀伤的功能。目前，市场上主要的检查点抑制剂包括CTLA-4与PD-1/PD-L1抑制剂，它们在实验研究与临床治疗都取得了不俗的成绩，攻克的适应症正不断扩大，并逐渐从二线治疗用药向一线进发。

CTLA与PD-1免疫检查点抑制途径

过继性T细胞治疗

过继性T细胞治疗（ATC）是将自体或同种异体的T细胞经体外培养或扩增，再回输入患者体内。这种可以回输入体内的T细胞并不是普通的T细胞，而是针对肿瘤细胞的“特种杀手”，这其中就包括了TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）与经改造的TCR-T与CAR-T。

TIL是从患者患者肿瘤组织中分离出的T淋巴细胞，被认为大部分可以识别肿瘤抗原，并具有肿瘤的杀伤性。在体外经IL-2扩增后，这些TIL会被注入到患者体内，以帮助患者增强对肿瘤的抵抗能力。

TCR-T与CAR-T则是经过人为改造的，可以特异性识别肿瘤的T细胞。其中，CAR-T更是在表面嵌入可以识别肿瘤某种抗原的受体分子，对肿瘤有着更强的识别能力。CAR-T发展至今已经过了四代的更迭，在某些B细胞淋巴瘤中取得了很好的临床效果，但肿瘤抗原的复杂性也为它在实体瘤领域的发展带来了挑战。

过继性T细胞疗法示意

肿瘤疫苗

肿瘤疫苗可以分为预防与治疗两大类。预防类如乙肝疫苗、HPV疫苗等，它们通过防止致癌病毒的感染，来达到预防癌症的作用。而治疗性疫苗则是通过引入肿瘤相关抗原，激活机体的内的肿瘤免疫，达到治疗的效果。

早期的肿瘤疫苗是将患者肿瘤细胞与佐剂或病痛一同注入患者体内，来激活机体的免疫反应，而随着肿瘤分子机制的研究和测序技术的发展，针对不同患者的个性化疫苗逐渐被提出。肿瘤的高度突变性为肿瘤的治疗带来的很多难题，为了更好针对不同类型的肿瘤，我们可以通过对患者肿瘤组织的抗原进行测序预筛，再合成针对患者的不同抗原组合的“个性化”疫苗，以达到更精准的治疗效果。

个性化肿瘤疫苗

参考文献：

Alex D. Waldman. A guide to cancer immunotherapy: from T cell basic science to clinical practice. DOI: 10.1038/s41577-020-0306-5

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